VIEILLISSEMENT : Lorsqu’un système de réparation naturel défaille

La défaillance de cette enzyme de réparation entraîne des erreurs fatales

Un système naturel de réparation de l’ADN : bien que l'ADN soit étroitement compacté et protégé au sein du noyau cellulaire, il est constamment menacé par des dommages provenant des processus métaboliques normaux ou de facteurs de stress externes tels que les radiations ou les substances chimiques. Pour contrer ce phénomène, les cellules s'appuient sur un réseau complexe de mécanismes de réparation. Lorsque ces systèmes dysfonctionnent, les lésions de l'ADN peuvent s'accumuler, altérer la fonction cellulaire et contribuer au cancer, au vieillissement et aux maladies dégénératives.

Une forme particulièrement grave de lésion de l'ADN est celle des pontages ADN-protéines (PAP), où des protéines se lient à l'ADN. Les PAP peuvent être induits par la consommation d'alcool, l'exposition à des substances comme le formaldéhyde ou d'autres aldéhydes, ou par des erreurs enzymatiques lors de la réplication et de la réparation de l'ADN. Or, les PAP peuvent provoquer des erreurs graves lors de la division cellulaire en bloquant la réplication de l'ADN :

Ces "PAP" constituent donc une menace sérieuse pour l'intégrité du génome.

Le rôle clé de l’enzyme SPRTN : cette enzyme est censée justement éliminer les PAP en clivant les pontages ADN-protéines. Cependant, son dysfonctionnement prédispose certaines personnes à développer des déformations osseuses et un cancer du foie à l'adolescence (syndrome de Ruijs-Aalfs), une maladie jusque-là mal comprise et pour laquelle il n'existe aucun traitement spécifique.

L’étude démontre, via des expériences de culture cellulaire (in vitro) et sur des souris génétiquement modifiées (in vivo), que :

• la perte d'une enzyme SPRTN fonctionnelle entraîne non seulement l'accumulation d'ADN endommagé dans le noyau cellulaire, mais aussi la diffusion de cet ADN du noyau vers le cytoplasme ;
• l'ADN présent dans le cytoplasme est perçu par la cellule comme un signal de danger, car il provient généralement de virus ou de bactéries envahissantes, ou d'une transformation maligne ; cet ADN cytoplasmique active alors les mécanismes de défense cellulaire en initiant la voie de signalisation cGAS-STING ;
• la cellule libère des substances messagères qui attirent les cellules immunitaires, induisant une inflammation chronique ;
• cette réponse inflammatoire chronique persiste à l'âge adulte, notamment dans les poumons et le foie et entraîne des signes de vieillissement, voir le décès prématuré ;
• en revanche, le blocage de la réponse immunitaire permet d'atténuer ces effets.

« Les pontages ADN-protéines non réparés ont des conséquences systémiques.

Ils compromettent non seulement la stabilité du génome, mais induisent également une inflammation chronique susceptible d’impacter significativement la durée de vie ».

Ces données inspirent le développement de nouvelles thérapies pour le syndrome de Ruijs-Aalfs et d'autres maladies génétiques rares dans lesquelles sont impliqués ces pontages ADN-protéines.

Au-delà, ces observations contribuent également à la compréhension de la biologie complexe du vieillissement.